М холинолитики при бронхиальной астме

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов. В обзоре приводятся современные представления о лечении этого заболевания.

Дорогие читатели! Наши статьи рассказывают о типовых способах решения проблем со здоровьем, но каждый случай носит уникальный характер.

Если вы хотите узнать, как решить именно Вашу проблему - начните с программы похудания. Это быстро, недорого и очень эффективно!


Узнать детали

Ваш IP-адрес заблокирован.

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов. В обзоре приводятся современные представления о лечении этого заболевания. Ключевые слова: бронхиальная астма, b-агонисты, М-холинолитики.

Inhalation of beta-agonists and M-cholinolytics in patients with bronchial asthma from the receptors interactions point of view K. Zykov, O. Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of upper respiratory tract that may considerably decrease of quality and duration of live in case of unsuccessful treatment.

Review present current conceptions regarding to treatment of bronchial asthma. Key words: bronchial asthma, beta-agonists, M-cholinolytics. Бронхиальная астма БА — одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, которым страдают лица всех возрастов во всем мире, представляющее серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. БА представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при неэффективном лечении может значительно снижать качество и продолжительность жизни пациентов, приводить к госпитализации и в ряде случаев быть причиной смерти.

Имеются сведения, что в некоторых странах произошла стабилизация уровня заболеваемости, в то время как в других странах распространенность БА продолжает увеличиваться [2]. На г. Чучалина, в России общее число больных астмой превышало 6 млн человек [3]. Ежегодно регистрируется до тыс новых случаев заболевания. Несмотря на современные методы диагностики и эффективные способы лечения, от астмы ежегодно умирают до 3,6 тыс человек [1].

Таким образом, поиск оптимальных методов терапии данного заболевания является в настоящее время актуальной задачей. В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит неспецифическое повышение реактивности бронхов гиперреактивность бронхов , являющееся прямым следствием воспалительного процесса в бронхиальной стенке. Гиперреактивность бронхов — это свойство дыхательных путей отвечать бронхоспастической реакцией на разнообразные специфические аллергические и неспецифические холодный, влажный воздух, резкие запахи, физическая нагрузка, смех и др.

Чем выше реактивность бронхов, тем тяжелее протекает заболевание [1]. Как известно, бронхоспастический ответ на воздействия протекает в две фазы: раннюю и позднюю. В основе появления ранней реакции, развивающейся через несколько минут, лежит бронхоспазм, обусловленный выходом из тучных клеток биологически активных веществ гистамин, лейкотриены и др. Поздняя реакция характеризуется повышением неспецифической реактивности бронхов и связана с миграцией в стенку бронхов клеток воспаления эозинофилы, тромбоциты , выделением ими цитокинов и развитием отека слизистой бронхов [1].

Таким образом, при лечении пациентов с БА обязательным является назначение базисной противовоспалительной терапии [1]. Ведущим механизмом патогенеза является процесс персистирующего воспаления в бронхиальном дереве, которое носит эозинофильный характер, и наибольшим противовоспалительным потенциалом обладают глюкокортикостероидные препараты ГКС [1]. Для уменьшения побочных эффектов предпочтительно их применение в ингаляционном виде. По современным представлениям в соответствии со степенью тяжести БА, базисная терапия назначается только на инициальном этапе лечения.

В дальнейшем коррекция терапии основывается на степени контроля заболевания. При этом степень контроля оценивается, в том числе, по необходимости применения бронходилатирующих средств [1]. Имеются сведения, что ингаляционные ГКС увеличивают экспрессию b-рецепторов и снижают воспаление, что приводит к большему взаимодействию рецепторов и снижению доз бронходилататоров.

Этот процесс может уменьшить развитие побочных эффектов последних [25]. Группа бронходилататоров представлена b2-адреномиметиками, М-холинолитиками и теофиллинами.

Как известно, применение фиксированных комбинаций пролонгированных b-агонистов и ингаляционных ГКС формотерола и будесонида не только в качестве базисной терапии, но и для облегчения симптомов по потребности получило название SMART-терапии [33]. Таким образом, периодическое применение короткодействующих бронхолитиков наблюдается у большинства пациентов с БА, поэтому важно определить, какой режим их использования является наиболее безопасным и эффективным. Учитывая, что мишенью для М-холинолитиков и b-агонистов являются рецепторные структуры, рассмотрим их применение именно с позиций рецепторных взаимодействий.

Регуляция тонуса бронхиальной мускулатуры находится под контролем парасимпатической и симпатической нервной системы. Стимуляция парасимпатического отдела приводит к повышению тонуса бронхиальной мускулатуры, стимулирует секрецию слизистых желез дыхательных путей.

Эти реакции опосредуются выделением ацетилхолина в окончаниях постганглионарных нервных волокон и влиянием на М-холинорецепторы. Установлена гетерогенность этих рецепторов разной локализации, что проявляется в их различной чувствительности к фармакологическим веществам. Выделены 5 типов м-холинорецепторов, соединенных с G-белком универсальный посредник при передаче сигналов от рецепторов к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ.

Через М1- и М3-рецепторы реализуется бронхоконстрикторный эффект парасимпатической нервной системы. С другой стороны, М2-рецепторы являются ауторецепторами, и их активация по механизму обратной связи приводит к подавлению высвобождения ацетилхолина из холинергических волокон, ограничивая бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции.

Симпатическая нервная система в норме играет незначительную роль в регуляции бронхиальной мускулатуры, но при бронхиальной астме ее роль возрастает.

Стимуляция немиелинизированных волокон афферентные волокна типа C, расположенные в стенке бронхов и альвеол медиаторами воспаления приводит к высвобождению нейропептидов, например вещества P, которые вызывают сужение бронхов, отек слизистой и увеличение секреции слизи.

Изменение тонуса симпатической нервной системы осуществляется через влияние на адренорецепторы. На гладкомышечных клетках бронхов преобладают b2-адренорецепторы, по сравнению с ними b1-адренорецепторов в 3 раза меньше. Действие катехоламинов на b2-адренорецепторы вызывает расслабление гладкой мускулатуры. Как известно, в большей степени холинергическая иннервация выражена в проксимальных отделах бронхиального дерева, а симпатическая — в дистальных, поэтому сочетанное применение при БА бронхолитиков, влияющих на оба рецепторных компонента b-агонисты и М-холинолитики , представляется целесообразным.

При этом как и адренорецепторы, так и холинорецепторы располагаются в одних и тех же синапсах, взаимодействуют и регулируют активность друг друга[6, 7]. M2-холинорецепторы и b2-адренорецепторы расположены на пресинаптической мембране и связаны с G-белками различного влияния b2-адренорецепторы связаны с активирующим G-белком, М2-холинорецепторы — с ингибирующим и имеют различные эффекты на клеточную функцию. При этом активность одного рецептора может быть уменьшена изменением активности другого: в проведенном исследовании было отмечено, что в человеческом эмбриональном легком активация b2-рецепторов приводила к снижению экспрессии М2-холинорецепторов [8].

На гладкой мускулатуре дыхательных путей представлены в основном М2- и М3-рецепторы, М1 — в значительно меньшем количестве. М-холинорецепторы преимущественно представлены в крупных воздухоносных путях.

Тонус дыхательных путей поддерживается при воздействии ацетилхолина на М3-холинорецепторы [9, 10], и блокада этих рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. М2-холинорецепторы — самый многочисленный подтип [11]. Они могут способствовать сокращению гладкой мускулатуры, ограничивая адренергическое расслабление, ингибируя активированный b2-адренергический рецептор, что было продемонстрировано в эксперименте [12].

Неселективные антагонисты, блокирующие М2- и М3-холинорецепторы могут приводить к дополнительной бронходилатации, обеспечивающейся b2-агонистами. Таким образом, применение препаратов различной направленности вызывают взаимодополняющее действие рис. Регуляция тонуса бронхов осуществляется за счет взаимодействия парасимпатической и симпатической нервных систем.

Активация М1- и М3-холинорецепторов приводит к развитию бронхообструкции. М2-рецепторы являются ауторецепторами и при активации уменьшают количество выделяемого ацетилхолина АХ в синапс.

Активация b2-адренорецепторов b2 пресинаптических приводит к уменьшению выделения АХ, а постсинаптических — к бронходилатации. Воздействие вирусов активирует парасимпатическую нервную систему, уменьшает влияние М2-холинорецепторов и увеличивает выделение АХ, что вызывает бронхоконстрикцию. Все лекарственные препараты, направленные на купирование и предупреждение развития бронхоспазма, осуществляют свой эффект через взаимодействие с адрено- или холинорецепторами.

Связываясь с рецепторами, они вызывают его конформационное изменение, дальнейшую активацию внутриклеточных посредников, что приводит к клиническому эффекту [30, 31]. Однако при связывании рецептора с лекарственным веществом, который инициирует дальнейший путь передачи сигнала, количество рецепторов экспрессия и сродство аффинность меняется. Основной эффект связан с расслаблением гладких мышц, улучшением мукоцилиарного клиренса, уменьшением сосудистой проницаемости [1]. Показано, что рецептор, подвергнутый длительному воздействию b-агониста, значительно уменьшает свою чувствительность — это явление известно как десенситизация.

Этот процесс происходит вследствие активности специфических протеинкиназ, фосфорилирующих рецептор. Чувствительность восстанавливается при дефосфорилировании одной из многих фосфатаз, расположенных в цитозоле. При длительной экспозиции агониста в течение нескольких часов происходит снижение регуляции рецептора с изменением аффинности рецептора к агонисту, либо нарушение связи рецептора с аденилатциклазной системой.

Прием изопротеренола и фенотерола вызывал кратное или кратное снижение экспрессии b-рецепторов соответственно. Это может приводить к увеличению количества несвязанного препарата, снижению его эффективности и к активации b1-адренорецепторов, что клинически может проявляться в повышении ЧСС, снижении содержания калия, увеличении риска инфаркта миокарда, аритмий и т. При применении короткодействующих агонистов в большом количестве снижается эффективность их применения, а также увеличивается вероятность развития побочных эффектов, особенно при назначении длительно действующих агонистов [16].

Поэтому БАДД не применяют без базовой терапии [1]. Также в исследовании показано, что применение в течение 4-х недель формотерола у больных БА вызывает снижение бронходилататорных эффектов, что связано со снижением количества b2-адренорецепторов [32], аналогичные данные получены и для сальметерола. По результатам проведенного метаанализа, было зарегистрировано большое количество побочных эффектов и не отмечалось улучшения по сравнению со стандартной терапией при добавлении аминофиллина на основании обследования пациентов с обострением БА в 6 из 7 исследованиях [18].

К другой группе бронхолитических препаратов относятся антихолинергические средства. Эти препараты блокируют действие ацетилхолина на М-холинергические рецепторы. К ним относятся такие представители, как ипратропия бромид короткодействующий препарат , тиотропия бромид пролонгированный.

Ипратропия бромид неселективно блокирует М1-, М2- и М3-рецепторы [19, 20]. Клинические исследования показали прирост функциональных показателей по сравнению с плацебо при применении ипратропия бромида у больных БА. Имеются различные данные по эффективности комбинации ипратропия и b-агонистов при стабильном течении БА.

К сожалению, нет достаточного количества хорошо организованных сравнительных исследований по данному направлению для формирования окончательного заключения. При этом указывается, что у определенной группы пациентов добавление ипратропия к b-агонисту или использование фиксированной их комбинации дает положительные результаты [26]. При обострениях БА применение ипратропия в дополнение к b-агонистам не вызывает сомнений, так как комбинация небулизационных БАКД с ипратропия предоставляет большую бронходилатацию, чем каждый из препаратов по-отдельности уровень доказательности B , снижает частоту госпитализаций A и улучшает функциональные показатели B [1].

Так, в проспективном, рандомизированном двойном-слепом исследовании г. При развившейся толерантности к действию высоких доз b-агонистов у пациентов с обострением БА, получавших БАДД, эффективность ингаляций ипратропия не менялась, однако эффективность высоких доз сальбутамола была достоверно снижена [27], что можно объяснить десенсетизацией рецепторов.

Имеются данные, что с возрастом имеет место частичное снижение количества и чувствительности b2-адренорецепторов, в то время как чувствительность М-холинорецепторов не уменьшается [27]. Применение ипратропия в старших возрастных группах по сравнению с сальбутамолом вызывало больший прирост показателей спирометрии [23]. Проведенные исследования показали, что у пациентов с БА имеется дефект М2-холинорецепторов [21], однако этот дефект не сопровождается полным исключением ауторегуляции этих рецепторов.

Нарушения экспрессии b-адренорецепторов у пациентов БА не отмечались [22]. Антихолинергические препараты следует комбинировать с b-агонистами в случае сочетания БА с хронической обструктивной болезнью легких [28], при астме физического усилия, психогенном бронхоспазме, вирусных обострениях БА и т.

В связи с описанными механизмами бронхолитической терапии она должна осуществляться с использованием минимально возможных дозировок препаратов.

Необходимо использовать адекватные методы доставки бронхолитиков, устранить общие факторы риска, оценивать уровень контроля БА. При этом нельзя компенсировать недостаточность базисной терапии увеличением доз бронхолитических препаратов, а при выборе наиболее эффективной и безопасной бронхолитической терапии следует стремиться к использованию наименьших дозировок, применяя комбинации бронхолитических препаратов с различным механизмом действия.

Как было описано, существует перекрестная связь между холинорецепторами и адренорецепторами. Ацетилхолин стимулирует M3-холинорецепторы на гладкой мускулатуре бронхов, вызывая бронхоспазм, при этом он активирует и ауторецепторы — М2-холинорецепторы, находящиеся на пресинаптической мембране, что предотвращает дальнейшее выделение ацетилхолина. Активация b2-адренорецепторов вызывает бронходилатацию, противостоя активации M3-рецепторов. При этом М2-холинорецепторы ингибируют активацию b2-адренорецепторов.

Холинолитики

Место пролонгированных холинолитиков при бронхиальной астме. М-холинолитики антихолинергические препараты или холиноблокаторы обладают бронходилатационным действием и широко применяются в терапии обструктивных заболеваний легких, в том числе и в терапии бронхиальной астмы БА. Следует отметить, что ингаляционные антихолинергические препараты не обладают быстротой бронхорасширяющего действия, поэтому в терапии БА холинолитики уступают бета2-агонистам, которые играют первостепенную роль в бронходилатационной терапии, особенно те из них, которые обладают быстрым началом действия. В отличие от них М-холинолитики обладают медленным началом бронходилатации через мин. Представителями короткодействующих холинолитиков является ипратропиум бромид Атровент.

Фармакологическая группа — м-Холинолитики

Вещества, которые блокируют холинорецепторы делятся на 2 группы по локализации в организме:. Точкой приложения мускаринохолинолитиков является постсинаптические мембраны органов, которые получают парасимпатическую иннервацию: глаза, слюнные железы, бронхи, сердце, желудок, кишечник, желчевыводящие пути, матка, мочевой пузырь и мочевыводящие пути, сосуды нижних конечностей и потовые железы. Механизм действия м-холинолитиков заключается в том, что когда мы вводим такой препарат, он подходит ко всем м-холинорецепторам, соединяется с ними, препятствуя действию ацетилхолина и уменьшается парасимпатическое влияние на органы. Эффекты м-холинолитиков оказываемые на глаза:. На бронхи м-холинолитики оказывают подсушивающий эффект, расширяют их, а со стороны сердца наблюдается учащение частоты сердечных сокращений, усиление деятельности сердца.

Препараты подгрупп исключены. К м-холинолитикам относятся вещества, блокирующие м-холинорецепторы в области окончаний парасимпатических нервных волокон, результатом чего является расширение зрачков, паралич аккомодации, тахикардия, улучшение AV проводимости, снижение тонуса бронхов, мочевого пузыря, ослабление перистальтики кишечника, уменьшение секреции желез бронхиальных и пищеварительных. Кроме алкалоидов, применяют препараты красавки, дурмана, белены. Экстракты и настойки красавки, содержащие алкалоиды гиосциамин, скополамин и др. В виде сухого экстракта алкалоиды красавки входят в состав многих сложных таблеток: Бесалол, Белластезин. Из листьев дурмана и белены получают масла, служащие основой изготовления линиментов для наружного использования при невралгиях, миозитах и ревматоидных артритах. Различие в химическом строении наличие четвертичных или третичных атомов азота и др. Природные алкалоиды и многие м-холинолитические средства, относящиеся к третичным аминам, хорошо всасываются в кишечнике, проходят через конъюнктивальную мембрану и другие гистогематические барьеры, проникают в различные ткани и органы после абсорбции с места введения. Четвертичные аммониевые соединения метоциния йодид, фуброгония йодид и др.

В настоящее время известны 5 подтипов М-холинорецепторов.

Клиническая офтальмология. Медицинское обозрение. Бронхиальная астма БА и хроническая обструктивная болезнь легких ХОБЛ относятся к хроническим воспалительным заболеваниям легких. Подходы к ведению пациентов с БА и ХОБЛ с учетом различий в патогенезе данных заболеваний должны различаться, при этом зачастую в условиях реальной клинической практики пациентам назначается идентичная терапия. Осложняет эту ситуацию и тот факт, что у ряда больных преимущественно пожилого возраста сложно дифференцировать данные патологии, а у некоторых пациентов имеется комбинация 2-х заболеваний сразу, что представляет значительные сложности для клинициста в плане выбора оптимальной схемы терапии. Насколько актуальна данная проблема в реальной практике?

Короткодействующие b2-агонисты Б.

.

Комментариев: 4

  1. actualmed:

    Если Вы думаете, что я что то поняла то Вы ошибаетесь. Я только поняла,что автор путает гинекологию с генами.

  2. tatak9:

    Таня, по этому вопросу обратитесь к “Домострою”:

  3. vitas24:

    Мясо из списка можно убрать …мясо очень долго в человеческом кишечнике перерабатывается из-за длины нашего кишечника,поэтому оно не может ускорять метаболизм…

  4. margokardo:

    Сама против защелачивания организма и тем более крови: всё помогает пока организм справится сам за счёт собственных ресурсов. Вот эти ресурсы и надо пополнять питьём/мытьём Ж/М воды. Именно об этом надо заботиться правильно!